Le syndrome ADNP, pour protéine neuroprotectrice dépendante de l’activité, décrit en 2014, est une cause de déficience intellectuelle et d’autisme syndromiques.

Définition

Une déficience intellectuelle syndromique rare caractérisée par un retard global du développement, des troubles gastro-intestinaux, une hypotonie, un retard du langage, des troubles du comportement et du sommeil, une insensibilité à la douleur, des convulsions, des anomalies cérébrales structurelles, des troubles de l’acuité visuelle, une éruption dentaire précoce et des caractéristiques autistiques.

Description clinique

Le phénotype du syndrome ADNP associe une déficience intellectuelle (DI) et un retard du développement moteur de sévérité variable, un retard de langage sévère, éventuellement associé à une dyspraxie bucco-faciale, et des troubles du comportement : anxiété, trouble obsessionnel compulsif, comportement agressif, crises de colère, hyperactivité avec déficit d’attention et troubles du spectre autistique (TSA). Comparé au patients présentant un TSA d’une autre étiologie mais un niveau comparable dans la limitation des intérêts, les patients atteints du syndrome ADNP ont une DI plus sévère, mais moins de troubles des interactions sociales et plus de comportements moteurs stéréotypés. Le syndrome ADNP peut s’accompagner d’un retard dans l’apprentissage de la propreté, d’une insensibilité à la douleur, de troubles du sommeil, de convulsions, de malformations cérébrales, d’une dysmorphie faciale distincte (front proéminent, une ligne capillaire haute, fentes palpébrales orientées en haut ou en bas, ptosis, ensellure nasale marquée et une lèvre supérieure fine, pavillons des oreilles déformés), des problèmes sensoriels, principalement visuels (trouble de la réfraction, strabisme colobome) et occasionnellement auditifs, d’une hypotonie ou, rarement, d’une hypertonie. Les problèmes digestifs sont très fréquents (reflux gastro-oesophagien, constipation). Des malformations cardiaques, une petite taille, des anomalies cutanées et des anomalies hormonales ainsi que des infections récurrentes sont également communes. Environ 80% des enfants présentent une éruption très précoce de la dentition lactéale (presque complète à l’âge d’un an).

Etiologie

Le syndrome ADNP est une affection autosomique. Il est dû à la mutation d’une des deux copies du gène ADNP, au cours de la formation du spermatozoïde/de l’ovule ou au cours du développement embryonnaire précoce. L’affection survient donc habituellement de novo, dans des familles qui n’ont pas d’antécédents de la maladie. Les mutations codant la protéine ADNP provoquent la perte de la fonction physiologique de la protéine mutée.

Méthode(s) diagnostique(s)

Le syndrome est difficilement reconnaissable cliniquement. Le diagnostic est souvent porté lors d’une analyse par séquençage d’un panel de gènes de DI ou par séquençage de l’exome entier. Une éruption précoce des dents de lait et la présence d’un colobome peuvent orienter le diagnostic chez un enfant présentant une DI et/ou un TSA.

Diagnostic(s) différentiel(s)

Le syndrome ADNP peut présenter des similitudes avec le syndrome d’Okihiro et le retard de développement, le syndrome d’Angelman, le syndrome de Rett, le syndrome de Noonan, le syndrome de Kleefstra, le syndrome de Smith-Magenis ou le syndrome de Coffin-Siris.

Diagnostic prénatal

Le dépistage prénatal et le diagnostic génétique préimplantatoire (DPI) sont des options possibles.

Conseil génétique

Le syndrome ADNP est autosomique dominant. La majorité des patients résultent d’une mutation de novo. Le risque de récurrence est donc très faible (de l’ordre de 1%) car on ne peut jamais exclure une mosaïque germinale chez un parent sain (présence de la mutation dans les cellules qui produisent les ovules ou les spermatozoïdes). Des mutations transmises ont été rapportées dans la région C-terminale de la protéine, mais l’implication de ces mutations (le cas échéant) n’a pas encore été explorée.

Prise en charge et traitement

La prise en charge symptomatiques recommandées comprennent l’orthophonie, l’ergothérapie et la physiothérapie, des programmes d’apprentissage individuels spécialisés, le traitement des troubles neuropsychiatriques, y compris les troubles du sommeil, les problèmes de comportement et les crises convulsives. S’y ajoutent, selon les cas, la prise en charge nutritionnelle et endocrinienne, celles des malformations cardiaques et des problèmes ophtalmologiques et auditives.

Pronostic

Compte-tenu du retard de développement, on s’attend à ce que les enfants atteints du syndrome ADNP commencent à marcher et à parler relativement tard : la marche indépendante peut être établie à l’âge de 3,5 ans ou plus tard. Le langage peut être acquis encore plus tard. Cependant, dans les observations longitudinales, on constate des progrès au fil des ans. Trop peu d’adulte ont été rapportés pour qu’on puisse établir un pronostic à long terme.